Лечение эпилепсии собак в Европе Часть 2

Опубликовано 24 октября, 2016 - 20:37 пользователем Romano

Статья из журнала «Veterinary Research» 2015, г. 11:176

Перевод с англ. ветеринар Васильев А.В.

Авторы:

Лечение эпилепсии собак в Европе Sofie F.M. Bhatti 1, Luisa De Risio 2, Karen Munana 3, Jacques Penderis 4, Veronika M. Stein 5, Andrea Tipold 5, Mette Berendt 6, Robyn G. Farquhar 7, Andrea Fischer 8, Sam Long 9, Wolfgang Loscher 10, Paul J.J. Mandigers 11, Kaspar Matiasek 12, Akos Pakozdy 13, Edward E. Patterson 14, Simon Platt 15, Michael Podell 16, Heidrun Potschka 17, Clare Rusbridge 18-19, Holger A. Volk 20

Информация об авторах:

Department of Small Animal Medicine and Clinical Biology, Faculty of Veterinary Medicine, Ghent University, Salisburylaan 133, Merelbeke 9820, Belgium
Animal Health Trust, Lanwades Park, Kentford, Newmarket, Suffolk, CB8 7UU, United Kingdom
Department of Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine, North Carolina State University, 1052 William Moore Drive, Raleigh 27607, NC, USA
Vet Extra Neurology, Broadleys Veterinary Hospital, Craig Leith Road, Stirling FK7 7LE, Stirlingshire, United Kingdom
Department of Small Animal Medicine and Surgery, University of Veterinary Medicine Hannover, Bunteweg 9, Hannover, 30559, Germany
Department of Veterinary and Clinical Sciences, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Frederiksberg C, Denmark
Fernside Veterinary Centre, 205 Shenley Road, Borehamwood, Hertfordshire, SG9 0TH, United Kingdom
Clinical Veterinary Medicine, Ludwig-Maximillians-University, Veterinarstr. 13, Munich, 80539, Germany
University of Melbourne, 250 Princes Highway, Weibee 3015, VIC, Australia
Department of Pharmacology, Toxicology and Pharmacy, University of Veterinary Medicine Hannover, Bunteweg 17, Hannover, 30559, Germany
Department of Clinical Sciences of Companion Animals, Utrecht University, Yalelaan 108, Utrecht, 3583 CM, The Netherlands
Section of Clinical & Comparative Neuropathology, Centre for Clinical Veterinary Medicine, Ludwig-Maximilians-University, Veterinarstr. 13, Munich, 80539, Germany
Clinical Unit of Internal Medicine Small Animals, University of Veterinary Medicine, Veterinarplatz 1, Vienna, 1210, Austria
University of Minnesota College of Veterinary Medicine, D426 Veterinary Medical Center, 1352 Boyd Avenue, St. Paul 55108, MN, USA
College of Veterinary Medicine, University of Georgia, 501 DW Brooks Drive, Athens 30602, GA, USA
Chicago Veterinary Neurology and Neurosurgery, 3123 N. Clybourn Avenue, Chicago 60618, IL, USA
Department of Pharmacology, Toxicology and Pharmacy, Ludwig-Maximillians-University, Koniginstr. 16, Munich, 80539, Germany
Fitzpatrick Referrals, Halfway Lane, Eashing, Godalming, Surrey, GU7 2QQ, United Kingdom
School of Veterinary Medicine, Faculty of Health & Medical Sciences, University of Surrey, Guildford, Surrey, GU2 7TE, United Kingdom
Department of Clinical Science and Services, Royal Veterinary College, Hatfield AL9 7TA, Hertfordshire, UK

1. Фенобарбитал

1.1 Эффективность

Фенобарбитал имеет наиболее длинную историю долговременного использования из всех противоэпилептических препаратов в ветеринарной медицине. После десятилетий его использования, он в 2009 г разрешен для предотвращения судорожных припадков, вызванных генерализованной эпилепсией у собак.Фенобарбитал имеет благоприятный фармакокинетический профиль и относительно безопасен [2], [87], [97].Фенобарбитал, похоже, эффективен в снижении частоты судорожных припадков у, приблизительно, 60−93 % собак с идиопатической эпилепсией, когда плазматические концентрации поддерживаются в пределах терапевтического диапазона 25−35 mg/l[10], [31], [74], [105]. Согласно Charalambous et al. (2014) [17], имеются, в целом, хорошие доказательства, поддерживающие использование фенобарбитала в качестве монотерапии у собак с идиопатической эпилепсией. Более того, лучшая эффективность фенобарбитала была продемонстрирована в рандомизированной клиническом исследовании, сравнивавшем фенобарбитал с бромидом в качестве противоэпилептического препарата первой линии у собак, в котором у 85 % собак, получавших фенобарбитал, исчезли судорожные припадки в течение 6 месяцев, в сравнении с 52 % собак, которым был назначен бромид [10]. Это исследование продемонстрировало более высокую эффективность фенобарбитала, в сравнении с бромидами в качестве монотерапии, обеспечивая лучший контроль судорожные припадков и демонстрируя меньше побочных эффектов.

1.2 Фармакокинетика

Фенобарбитал быстро (в течение 2 часов) абсорбируется после орального введения у собак с сообщенной биодоступностью приблизительно 90% [2], [87]. Пик сывороточных концентраций у собак достигается приблизительно через 4-8 часов после орального назначения [2], [97]. Начальный период полувыведения у нормальных собак, по сообщениям, варьирует от 37 до 73 часов после множественного орального применения [96]. Связывание препарата белками плазмы у собак составляет примерно 45 % [36]. Фенобарбитал пересекает плаценту и может быть тератогенным. Фенобарбитал метаболизируется первично микросомальными ферментами печени и приблизительно 25% экскретируется неизмененным в мочу. Имеется индивидуальная вариабельность в абсорбции фенобарбитала, экскреции и периоде полувыведения [2], [87], [97]. У собак фенобарбитал является потенциальным индуктором активности ферментной системы цитохрома Р450 в печени [48], и это значительно увеличивает продукцию в печени свободных радикалов кислорода, таким образом, увеличивая риск повреждения печени [107]. Поэтому, фенобарбитал противопоказан у собак с дисфункцией печени.

Индукция активности цитохрома Р450 в печени может вести к аутоиндукции или ускоренному выводу препарата с течением времени, также известному как метаболическая устойчивость, а также как эндогенных соединений (таких как гормоны щитовидной железы) [40], [48]. Как результат, при длительном приеме фенобарбитала у собак его общий клиренс увеличивается и период полувыведения прогрессивно снижается и стабилизируется между 30 и 45 днями после начала лечения [97]. Это может приводить с снижению сывороточных концентраций фенобарбитала и недостаточной терапевтической эффективности и,поэтому, мониторинг сывороточных концентраций фенобарбитала очень важен для коррекции дозы с течением времени.

Существует парентеральная форма фенобарбитала для внутримышечного или внутривенного введения. В разных странах есть различные препараты фенобарбитала и нужно подчеркнуть, что форма для внутримышечного введения не может быть использована для внутривенного и наоборот. Парентеральное введение фенобарбитала полезно для выполнения поддерживающей терапии у госпитализированных пациентов, которым невозможно использовать оральный путь. Фармакокинетика внутримышечного введения фенобарбитала не исследована у собак, однако, исследования у людей показали схожую абсорбцию после внутримышечного введения, в сравнении с оральным назначением [135]. Период полувывыдения у собак после однократного внутривенного введения у собак составляет приблизительно 93 часа [87].

1.3 Фармакокинетические взаимодействия

У собак длительное назначение фенобарбитала может влиять на распределение других одновременно назначаемых препаратов, которые метаболизируются системой цитохрома Р450 и/или связываются белками плазмы [48]. Фенобарбитал может изменять их фармакокинетику и, как следствие, может снижать терапевтический эффект других противоэпилептических препаратов (леветирацетам, зонисамид и бензодиазепины), так же как кортикостероидов, циклоспорина, метронинидазол, вориконазол, дигоксин, дигитоксин, фенилбутазон и некоторые анестетики (напр. тиопентал)[23], [33], [72], [82], [130]. Поскольку, диазепам используется в качестве препарата первой линии при неотложных ситуациях (напр. эпилептический статус) необходимо удваивать его дозу при внутривенном или ректальном использовании у собак, длительно лечащихся фенобарбиталом [130]. Одновременное назначение фенобарбитала и препаратов, которые ингибируют ферментную систему цитохрома Р450 в микросомах печени, таких как циметидин, омепразол, лансопразол, хлорамфеникол, триметоприм, фторхинолоны, тетрациклины, кетоконазол,флуконазол, итраконазол,флуоксетин, фелбамат и топирамат, может ингибировать метаболизм фенобарбитала, увеличивать сывороточную концентрацию и может приводить к токсичности [10].

Частые побочные эффекты

Большинство побочных эффектов, наблюдаемых при применении фенобарбитала являются дозозависимыми, наблюдаются в ранней стадии после начала лечения или увеличения дозы и обычно исчезают или их выраженность снижается в последующие недели вследствие развития фармакокинетической и фармакодинамической толерантности [35], [121] (Табл 1).Побочные эффекты включают седацию, атаксию, полифагию, полидипсию и полиурию. Для более глубокого рассмотрения побочных эффектов фенобарбитала читатель отсылается к соответствующим главам книг [23], [32], [91].

Табл 1. Наиболее частые побочные эффекты, наблюдаемые у собак, лечившихся фенобарбиталом, имепитоином и калия бромидом

Противоэпилептические препараты	Побочные эффекты у собак
фенобарбитал	Седация, атаксия, полифагия, полидипсия/полиурия
имепитоин	Полифагия (часто преходящая
калия бромид	Седация, атаксия и слабость тазовых конечностей, полифагия, тошнота, рвота и/или диарея

1.4 Идиосинкразические побочные эффекты

Эти эффекты встречаются у собак нечасто и включают гепатотоксичность [13], [22], [39], [75], гематологические нарушения (анемия, и/или тромбоцитопения, и/или нейтропения) [51], [56]),поверхностный некролитический дерматит [66], потенциальный риск панкреатита [38], [46], дискинезию [58], беспокойство [58], и гипоальбуминемию [41] (Табл 1). Большинство этих идиосинкразических реакций потенциально обратимы при отмене фенобарбитала. Для более глубокого рассмотрения идиосинкразических побочных эффектов фенобарбитала читатель отсылается к соответствующим главам книг [23], [32], [91].

1.5 Лабораторные изменения

Лабораторные изменения, связанные с длительным назначением фенобарбитала у собак, включают повышение активности ферментов печени в сыворотке [39], [41], [75], концентраций холестерола и триглицеридов [41].Могут встречаться нарушения тестирования некоторых эндокринных функций (функции щитовидной железы и надпочечников, оси гипофиз -надпочечники) [21], [41], [128]. Для более глубокого рассмотрения этих лабораторных изменений читатель отсылается к соответствующим главам книг [23], [32], [91].

1.6 Дозы и мониторинг

Изобр 1. Тактика лечения фенобарбиталом судорожных припадков у собак, не имеющих других патологий.

Начните с концентрации фенобарбитала (PB) 2,5 -3 мг/кг 2 раза в день
Тестируйте сывороточную концентрацию через 14 дней после начала лечения или после изменения дозы
Если сывороточная концентрация ˂ 30 мг/л, увеличьте дозу PB, используя формулу А
Если сывороточная концентрация 30 -35 мг/л, начните терапию калия бромидом (См изобр 3)
Если сывороточная концентрация ˃ 35 мг/л , снизьте дозу PB, имея целью сывороточную концентрацию ˂ 30 мг/л, и начните терапию калия бромидом (См изобр 3)
Мониторируйте общий и биохимический анализы крови, тест стимуляции желчных кислот, уровень PB через 3 месяца, затем каждые 6 месяцев. Если собака находится в ремиссии или не имеет судорожных припадков: каждые 12 месяцев

Авторы рекомендуют начинать с фенобарбитала(и добавить калия бромид при неадекватном контроле судорог при оптимальном использовании фенобарбитала (Изобр 3): у собак с идиопатической эпилепсией, демонстрирующих рецидивирующие единичные генерализованные судорожные припадки ; у собак с идиопатической эпилепсией, демонстрирующих кластерные припадки или эпилептический статус; у собак с другими типами эпилепсии.

Критерии для (не) адекватного судорожного контроля по отношению к эффективности и переносимости. 1) Эффективность лечения:а: Достижение полного успеха лечения (те отсутствие судорог или увеличение межприпадочного интервала в 3 раза больше,чем самый длительный межприпадочный интервал до лечения и,как минимум, в течение 3 месяцев (в идеале > 1 года); б: достижение частичного успеха лечения (те снижение частоты припадков (обычно, по меньшей мере, 50% или больше снижения в ответ на применение препарата, снижение тяжести припадков или снижение частоты кластерных припадков и/или эпилептического статуса).2 Лечение не переносится (т.е. появление тяжелых побочных эффектов требует отмены противоэпилептического препарата).

Рекомендуемая оральная стартовая доза фенобарбитала у собак составляет 2,5 -3 мг/кг 2 раза в день. В последующем доза орального дозирования подбирается для индивидуального пациента на основании контроля судорожных припадков, побочных эффектов и мониторинга сывороточных концентрации.

Вследствие сравнительной вариабельности фармакокинетики фенобарбитала среди индивидуальных особей, сывороточные концентрации должны измеряться через 14 дней после начала лечения ( базовая концентрация для будущих коррекций) или после изменения дозы. Чтобы оценить эффект метаболической толерантности, повторное измерение концентрации фенобарбитала может быть проведено через 6 недель после начала лечения. Рекомендации по оптимальному времени забора крови для мониторинга сывороточной концентрации фенобарбитала у собак варьируют по данным разных исследований. [23]. В общем, сывороточные концентрации могут проверяться в любое время суток, поскольку изменения концентрации фенобарбитала в пределах суток не являются терапевтически значимыми, как только достигнута стабильная концентрация его в крови [62], [70]. Однако, у собак, получающих дозу 5 мг/кг 2 раза в день или выше, концентрации препарата перед очередным его приемом были значительно ниже, чем концентрации за некоторое время до приема и мониторинг сывороточной концентрации фенобарбитала в одно и то же время после приема препарата был рекомендован, для того, чтобы точно сравнить результаты исследований у этих собак [70].

В другом исследовании было рекомендовано выполнение мониторинга сывороточной концентрации фенобарбитала перед очередным приемом, вследствие обнаружения значительной разницы между пиком и концентрацией фенобарбитала перед очередным приемом, которая была выявлена у индивидуальных собак [10]. Терапевтический диапазон фенобарбитала в сыворотке крови у собак составляет от 15 мг/л до 40 мг/л. Однако, по мнению авторов для оптимального контроля судорожных припадков у большинства собак требуется концентрация 25 -30 мг/л. Сывороточные концентрации больше, чем 35 мг/л ассоциированы с увеличением риска гепатотоксичности и и их необходимо избегать [22], [75]. В случае неадекватного противосудорожного контроля сывороточные концентрации фенобарбитала должны быть использованы для коррекции увеличения дозы препарата. Коррекция дозы может быть рассчитана согласно следующей формулы (Формула А):

Новая ежедневная суточная доза фенобарбитала в мг=( желательная сывороточная концентрация фенобарбитала/действительная сывороточная концентрация) × действительная общая ежедневная доза фенобарбитала в мг

Собака с адекватным судорожным контролем, но сывороточной концентрацией препарата ниже сообщенного терапевтического порога, не требует изменений дозы препарата, поскольку, эта сывороточная концентрация может быть достаточной для этой особи. В общем, желательная сывороточная концентрация противоэпилептического препарата для индивидуального пациента должна быть наименее возможной концентрацией, ассоциированной с >50 % снижением частоты судорожных припадков или отсутствием припадков и отсутствием непереносимых побочных эффектов [23]. У животных с кластерными судорожными припадками, эпилептическим статусом или высокой частотой припадков, фенобарбитал может быть назначен в нагрузочной дозе 15 -20 мг/кг внутривенно, внутримышечно или перорально, разделенной на несколько доз по 3-5 мг/кг в течение 24 -48 часов, чтобы быстро получить терапевтическую концентрацию в головном мозге и затем поддерживать ее [10].

Сывороточные концентрации фенобарбитала могут быть измерены через 1-3 дня после нагрузки. Некоторые авторы нагружают так быстро, как это возможно (в течение 40 -60 минут) и начинают с нагрузочной дозы 10 -12 мг/кг внутривенно с последующими 2 болюсами 4-6 мг/кг с интервалом 20 минут. Полный общий анализ крови, биохимический анализ (включая холестерин и триглицериды) и определение желчных кислот должны быть выполнены до начала лечения фенобарбиталом и с периодами в 3 месяца, а затем каждые 6 месяцев в течение курса лечения. В случае адекватного судорожного контроля сывороточные концентрации фенобарбитала должны мониторироваться каждые 6 месяцев. Если собака находится в ремиссии или не имеет судорожных припадков, рекомендуется периодический контроль каждые 12 месяцев.

2. Имепитоин

2.1 Эффективность

Имепитоин первоначально был получен в качестве нового противоэпилептического препарата для людей, но более благоприятный фармакокинетический профиль имепитоина у собак, в сравнении с людьми, привел к решению использовать имепитоин для лечения идиопатической эпилепсии собак [102]. На основании рандомизированных контролируемых исследований, которые продемонстрировали противоэпилептическую эффективность, высокую переносимость и безопасность у собак с эпилепсией, препарат был допущен в 2013г для применения у собак по этим показаниям [64], [98], [122]. Рекомендовано использовать имепитоин у собак с идиопатической эпилепсией, демонстрирующих рецидивирующие единичные генерализованные эпилептические припадки, однако, его эффективность не продемонстрирована у собак с кластерными припадками или эпилептическим статусом [30]. В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании [122], эффективность имепитоина сравнивалась с фенобарбиталом у 226 собак, имевших владельцев. Назначение имепитоина 2 раза в день в увеличивающихся дозах 10, 20 или 30 mg/kg продемонстрировало, что большая часть собак с идиопатической эпилепсией лечилась успешно имепитоином без значимой разницы эффективности, в сравнении с фенобарбиталом. Частота побочных эффектов (напр. седация, полидипсия, полифагия) была значительно выше в группе фенобарбитала [122].

В исследовании Rieck et al. (2006) [98], собаки с хронической эпилепсией, не отвечавшие на фенобарбитал или примидон, получали имепитоин или калия бромид, как дополнительный противоэпилептический препарат, и частота припадков уменьшалась в схожей степени в обоих группах.Согласно Charalambous et al. (2014) [17], имеются хорошие доказательства для рекомендации использования имепитоина в качестве монотерапии у собак с рецидивирующими единичными генерализованными эпилептическими припадками, но недостаточно доказательств для использования его в качестве дополнительного противоэпилептического препарата. В настоящее время научные данные и основанные на доказательствах рекомендации по использованию противоэпилептических препаратов в комбинации с имепитоином отсутствуют и необходимы дальнейшие исследования.Тем не менее, на текущий момент, авторы рекомендуют использование фенобарбитала как дополнительного препарата у собак, получающих максимальную дозу имепитоина и демонстрирующих плохой контроль судорог. Согласно авторам, в случае комбинированной терапии имепитоином и фенобарбиталом рекомендуется медленно уменьшать дозу имепитоина в течение нескольких месяцев, если контроль судорог выглядит успешным при применении фенобарбитала и/или снижать дозу имепитоина, если наблюдаются побочные эффекты (напр. седация) (Изобр 2)

Изобр 2. Тактика лечения имепитоином судорожных припадков у собак, не имеющих других патологий.

Начните с дозы имепитоина 10-20 мг/кг 2 раза в день
при неадекватном судорожном контроле увеличьте дозу до 30 мг/кг 2 раза в день
при неадекватном судорожном контроле добавьте дополнительный противоэпилептический препарат
в случае комбинированного лечения с имепитоином и фенобарбиталом желательно медленно отменять имепитоин, если контроль судорог выглядит успешным на фенобарбитале и/или снизить дозу имепитоина, если наблюдаются побочные эффекты (напр. седация).

Авторы рекомендуют начинать с имепитоина у собак с идиопатической эпилепсией, демонстрирующих рецидивирующие единичные генерализованные эпилептические припадки.

В настоящее время не имеется доступных данных, на основании которых противоэпилептический препарат должен добавляться к имепитоину в случае неадекватного судорожного контроля. На этом момент, авторы рекомендуют использование фенобарбитала в качестве дополнительного противоэпилептического препарата у собак, получающих максимальную дозу имепитоина и демонстрирующих плохой судорожный контроль.

2.2 Фармакокинетика

После орального назначения имепитоина в дозе 30 мг/кг у здоровых биглей высокие плазматические уровни наблюдались в течение 30 минут, но максимальные плазматические уровни были достигнуты только после 2-3 часов, с последующим пролонгированным временем абсорбции [101]. Было установлено, что период полувыведения короткий; приблизительно 1,5-2 часа. Однако, в другом исследовании с использованием биглей был обнаружен более длинный (~6 часов) период полувыведения после более высоких доз имепитоина и аккумуляция плазматических уровней наблюдалась в течение длительного лечения с двукратным приемом в течение суток [64]. Также, нужно учитывать, что бигли выводят противоэпилептические препараты более быстро, в сравнении с другими породами собак [122]. Несмотря на короткий период полувыведения у биглей, этот фармакокинетический профиль оценивается как адекватный для поддержания терапевтически активных концентраций при дозировании 2 раза в день у собак [64], [122]. Имепитоин экстенсивно метаболизируется в печени до выведения. У собак имепитоин, главным образом, экскретируется через фекальный путь, в большей степени, чем через мочу. Ни сниженная функция почек, ни нарушенная функция печени, вероятно, не влияют сильно на фармакокинетику имепитоина [122].

2.3 Фармакокинетические взаимодействия и побочные реакции

Не имеется информации по фармакокинетическим взаимодействиям между имепитоином и другими лекарственными препаратами.Хотя имепитоин является низкоаффинным частичным агонистом бензодизепиновой зоны GABAA рецепторов, он не предотвращает фармакологическую активность полных бензодиазепиновых агонистов, таких как диазепам, в клинических условиях (напр. у собак с эпилептическим статусом) [122]. Следовательно,поскольку аффинность диазепама к GABA A рецепторам намного более высокая, чем у имепитоина, в неотложных ситуациях должно быть проявлено особое внимание.[122].

Поэтому, собаки с идиопатической эпилепсией, получающие лечение имепитоином и поступившие на прием с эпилептическим статусом могут требовать, в дополнение к диазепаму, дополнительный противоэпилептический препарат парентерально (напр. фенобарбитал, леветирацетам).

Есть сообщения о слабовыраженных и, в большинстве случаев, преходящих побочных реакциях (Табл 1) у собак, получающих 10 -30 мг/кг 2 раза в день имепитоина; полифагия в начале лечения, гиперактивность, полиурия, полидипсия, сомноленция, гиперсаливация, рвота, атаксия, летаргия, диарея, выпадение третьего века, сниженное зрение и повышенная чувствительность к звукам [64], [98].

Для исследования имепитоина в качестве препарата для лечения эпилепсии собак было проведено целевое исследование безопасности для собак [96]. В лабораторных условиях здоровые бигли получали высокие дозы (до 150 мг/кг каждые 12 часов) имепитоина в течение 6 месяцев. Клинические симптомы токсичности были слабо выражены и нечасты и относились к центральной нервной системе (депрессия и преходящая атаксия) или желудочнокишечной системе (рвота, потеря веса, саливация). Эти клинические симптомы не были жизнеугрожающими и обычно исчезали в течение 24 часов, если проводилось симптоматическое лечение. Эти данные показывают, что имепитоин является безопасным противоэпилептическим препаратом и хорошо переносится , включая высокие дозы, у собак, получающих лечение 2 раза в день [96].Однако, безопасность имепитоина не оценена у собак, весящих менее 5 кг, или у собак с почечными, печеночными, сердечными, желудочнокишечными или другими заболеваниями.

До сих пор не зарегистрировано идиосинкразических реакций. Имепитоин, по видимому, не влияет на активность стандартно измеренных печеночных ферментов [96]. В сравнении с традиционными бензодиазепинами, такими как диазепам, которые действуют как полные агонисты бензодизепиновой зоны GABA A рецепторов, частичные агонисты, такие как имепитоин, демонстрируют меньше седативных побочных эффектов и не ассоциированы с толерантностью и зависимостью в течение длительного применения на животных- моделях [122].Кроме того, у собак с эпилепсией толерантность не развивается и не наблюдается симптомов отмены после прекращения лечения[64].

2.4 Дозы и мониторинг (Изобр 2)

Доза имепитоина при оральном применении составляет 10-30 мг/кг 2 раза в день. Рекомендуемая оральная стартовая доза имепитоина составляет 10 -20 мг/кг 2 раза в день. Если контроль судорог неудовлетворителен после, как минимум, 1 недели лечения в этой дозе и препарат хорошо переносится, доза может быть увеличена до максимума в 30 мг/кг 2 раза в день. Нормы плазматической или сывороточной концентрации имепитоина неизвестны и не имеется рекомендаций по терапевтическому мониторингу для имепитоина от производителя. Фармакокинетические исследования у собак наводят на мысль о вариабельности плазматических концентраций имепитоина среди индивидуальных особей и времени забора образцов. Однако, не выявлено корреляции между плазматическими концентрациями имепитоина и снижением частоты судорожных припадков [64], поэтому, и вследствие его широкого терапевтического индекса, мониторинг сывороточных концентраций имепитоина не является необходимым. Авторы рекомендуют выполнение полного общего и биохимического анализа крови до начала лечения имепитоином и периодически каждые 6 месяцев в течение лечения. Если собака находится в ремиссии или не имеет судорожных припадков, желателен периодический контроль каждые 12 месяцев.

3. Бромиды

3.1 Эффективность

Бромиды обычно назначаются в виде соли калия (KBr). Натриевая соль (NaBr) содержит больше бромида на грамм соединения, поэтому, доза должна быть примерно на 15% меньше, чем подсчитанная для KBr [124].В большинстве европейских стран KBr разрешен только в качестве дополнительного препарата у собак с эпилепсией, резистентной к противоэпилептическим препаратам первой линии. Фенобарбитал и KBr имеют синергический эффект и дополнительное лечение KBr у собак с эпилепсией улучшает контроль судорог у собак, которые плохо контролируются фенобарбиталом в монорежиме [46], [93], [126]. Недавнее исследование показало, что Kbr был менее эффективным и переносимым, чем фенобарбитал в качестве препарата первой линии [10]. Согласно Charalambous et al. (2014) [17] имеется хороший уровень доказательств рекомендаций по использованию KBr в качестве монотерапии, но в меньшей степени в качестве дополнительного противоэпилептического препарата.

3.2 Фармакокинетика

Биодоступность бромидов после орального назначения у нормальных собак составляет 46%. Полупериод выведения длительный и варьирует у собак от 25 до 46 дней, следовательно может пройти несколько месяцев (приблизительно 3 месяца) до установления постоянной концентрации после начала лечения в поддерживающих дозах [46], [67], [90], [125]. Kbr не связывается белками плазмы и может свободно диффузно пересекать клеточные мембраны. Kbr не метаболизируется в печени и, поэтому, является хорошей альтернативой у собак с дисфункцией печени. Kbr экскретируется неизмененным в мочу и подвергается тубулярной реабсорбции в конкуренции с хлоридами. Поэтому, диетические факторы, влияющие на уровни хлоридов, могут изменять сывороточные концентрации KBr [123]. Высокие (низкие) концентрации хлоридов в пище увеличивают(уменьшают) экскрецию KBr и укорачивают (удлиняют) его период полураспада. Собаки, которым назначен Kbr, должны питаться постоянной диетой ( и потреблением хлоридов), чтобы предотвратить колебания сывороточных концентраций Kbr, которые могут привести к терапевтической неэффективности или токсичности. Если диетические изменения необходимы, они должны делаться постепенно (как минимум в течение 5 дней) и после изменений диеты должны мониторироваться сывороточные концентрации Kbr, особенно, если у собаки появляются симптомы седации или неожиданные судорожные припадки. При исследовании биохимии крови сывороточные концентрации хлоридов часто ложно увеличены ( «псевдогиперхлоремия»), поскольку, прибор не может дифференцировать между ионами хлоридов и бромидов [123].

3.3 Фармакокинетические взаимодействия и побочные эффекты

Фармакокинетические взаимодействия Kbr являются ограниченными, поскольку Kbr не метаболизируется и не связывается белками.Основные взаимодействия ассоциированы с нарушениями почечной экскреции Kbr. Как вышеупомянуто, уровень выделения Kbr варьирует обратно пропорционально потреблению хлоридов. Петлевые диуретики, такие как фуросемид, могут увеличить элиминацию KBr , блокируя реабсорбцию KBr через почечные тубулярные хлоридные каналы.KBr необходимо избегать у собак с почечной дисфункцией, чтобы предотвратить токсичность, вторичную к сниженной почечной элиминации [80].

Частые дозозависимые побочные эффекты KBr у собак включают седацию, атаксию и слабость тазовых конечностей, полидипсию/полиурию и полифагию с потерей веса [4], [25], [46], [124] (Табл 1). Эти эффекты наблюдаются в первые недели лечения и могут быть усилены одновременным назначением фенобарбитала. Эти побочные эффекты ослабляются (частично или полностью), как только достигается стабильная сывороточная концентрация KBr [125]. Раздражение желудочнокишечного тракта и клинические симптомы могут быть предотвращены или минимизированы назначением бромидов с пищей или делением ежедневной дозы на 2 приема или чаще [4].

Редкие идиосинкразические реакции на Kbr у собак включают изменения личности (агрессивное поведение, раздражительность, гиперактивность), постоянный кашель, увеличенный риск панкреатита и мегаэзофагуса [4], [46], [67], [106] (Табл 1).

Kbr может вызывать кожные проблемы (бромодерма) у людей [106], но в настоящее время не существует таких сообщений у собак. Для глубокого обзора побочных эффектов бромидов читателю рекомендуются соответствующие главы книг[23], [32], [91].

3.4 Дозы и мониторинг

Изобр 3. Тактика лечения калия бромидом судорожных припадков у собак, не имеющих других патологий

Рекомендуемая оральная стартовая доза KBr составляет 15 мг/кг 2 раза в день при использовании в качестве дополнительного препарата. Оральная доза 20 мг/кг 2 раза в день желательна при использовании в качестве монотерапии. Вследствие длительного периода полураспада KBr может быть назначен 1 раз в день (предпочтительно, вечером), однако, прием 2 раза в день имеет свои преимущества, поскольку, назначение с пищей может помочь предотвратить раздражение слизистой желудочнокишечного тракта [123].Прием 2 раза в день также рекомендуется если имеется избыточная седация. Сообщенные терапевтические уровни составляют примерно 1000 мг/л до 2000 мг/л, если назначаются в сочетании с фенобарбиталом и 2000 -3000 мг/л, если назначаются в монорежиме [126]. Бромиды имеют длительный период полураспада, следовательно, достижение постоянной сывороточной концентрации может требовать нескольких месяцев (приблизительно 3 месяца). Вследствие этого длительного периода полураспада время забора образцов крови, относительно орального приема, не является критичным[123].

Базовые полный анализ крови, биохимический профиль (включая холестерин и триглицериды) должны выполняться до начала лечения KBr и повторяться периодически каждые 6 месяцев в течение курса лечения. Сывороточные концентрации KBr должны мониторироваться через 3 месяца после начала лечения (или изменения дозы).При длительном лечении у собак с адекватным контролем судорог сывороточные концентрации KBr должны мониторироваться каждые 6 месяцев. Если собака находится в ремиссии или не имеет судорожных припадков, то желателен периодический контроль каждые 12 месяцев.

Нагрузочная доза может рекомендоваться для более быстрого достижения постоянной сывороточной концентрации (напр. у собак с частыми или тяжелыми судорожными припадками, или когда фенобарбитал должен быть быстро отменен, вследствие жизнеугрожающих побочных эффектов). Сообщается о различных протоколах применения. Оральная нагрузочная доза может представлять собой назначение KBr в дозе 625 мг/кг в течение 48 часов, разделенной на 8 или более доз. Более постепенная нагрузочная доза может представлять собой дачу 125 мг/кг/день, разделенную на 3-4 дозы в течение 5 последовательных дней. Желателен ежедневный контакт с владельцами по телефону. Нагрузочная доза может быть ассоциирована с побочными эффектами (напр. тошнота, рвота, диарея, седация, атаксия и слабость тазовых конечностей, полидипсия, полиурия и полифагия) и собака должна быть госпитализирована, если нагрузочная доза задается в течение более 48 часов. Если наблюдаются серьезные побочные эффекты, то введение нагрузочной дозы желательно остановить. Нужно учитывать, что собака, у которой KBr используется в качестве дополнительного противоэпилептического препарата к фенобарбиталу может быть более склонна к побочным эффектам. В этих случаях может быть необходимым снижение дозы фенобарбитала на 25%. Сывороточные концентрации KBr должны мониторироваться через месяц после нагрузочной дозы.

Увеличение дозы может быть рассчитано с помощью следующих формул

Формула В:

При одновременном применении фенобарбитала и калия бромида новая поддерживающая доза может быть рассчитана как следующая:

(2000 мг/л — действительная сывороточная постоянная концентрация калия бромида)×0.02=mg/kg/day, добавленные к существующей дозе

Формула С:

В случае монотерапии калия бромидом новая поддерживающая доза может быть рассчитана как следующая:

(2500 мг/л — действительная сывороточная постоянная концентрация калия бромида)×0.02=mg/kg/day, добавленные к существующей дозе

Только фенобарбитал и имепитоин разрешены как препараты первой линии лечения эпилепсии собак в Европе. В большинстве стран Европы Kbr разрешен только в качестве дополнительного лечения у собак, резистентных к лечению препаратами первой линии. Ни один из препаратов, обсуждаемых в следующей главе, не разрешен для лечения собак с эпилепсией, таким образом, согласно европейским законам о лекарственных препаратах, эти препараты могут только использоваться в качестве дополнительного лечения, если монотерапия или политерапия разрешенными препаратами недостаточна. Далее, за исключением леветирацетама, ни один из противоэпилептических препаратов, обсуждаемых в следующей главе, не оценивался в рандомизированных контролируемых исследованиях у собак с эпилепсией, поэтому, доказательства их эффективности очень ограничены [17].

Источники

Adusumalli VE, Gilchrist JR, Wichmann JK, Kucharczyk N, Sofia RD. Pharmacokinetics of felbamate in pediatric and adult beagle dogs. Epilepsia. 1992; 33:955-60.PubMed Abstract | Publisher Full Text
Al-Tahan F, Frey HH. Absorption kinetics and bioavailability of phenobarbital after oral administration to dogs. J Vet Pharmacol Ther. 1985; 8:205-7. PubMed Abstract |Publisher Full Text
Alves L, Hulsmeyer V, Jaggy A, Fischer A, Leeb T, Drogemuller M. Polymorphisms in the ABCB1 gene in phenobarbital responsive and resistant idiopathic epileptic Border Collies. J Vet Intern Med. 2011; 25:484-9. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Baird-Heinz HE, Van Schoick AL, Pelsor FR, Ranivand L, Hungerford LL. A systematic review of the safety of potassium bromide in dogs. J Am Vet Med Assoc. 2012;240:705-15. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Ben-Menachem E. Pregabalin pharmacology and its relevance to clinical practice. Epilepsia. 2004;45.
Berendt M, Gredal H, Ersboll AK, Alving J. Premature death, risk factors, and life patterns in dogs with epilepsy. J Vet Intern Med. 2007; 21:754-9. PubMed Abstract |Publisher Full Text
Berendt M, Gredal H, Pedersen LG, Alban L, Alving J. A cross-sectional study of epilepsy in Danish Labrador Retrievers: prevalence and selected risk factors. J Vet Intern Med.2002; 16:262-8. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Bialer M, Doose DR, Murthy B, Curtin C, Wang SS, Twyman RE et al.. Pharmacokinetic interactions of topiramate. Clin Pharmacokinet. 2004; 43:763-80.
Bockbrader HN, Wesche D, Miller R, Chapel S, Janiczek N, Burger P. Clin Pharmacokinet. A comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of pregabalin and gabapentin. 2010;49:661-9.
Boothe DM, Dewey C, Carpenter DM. Comparison of phenobarbital with bromide as a first-choice antiepileptic drug for treatment of epilepsy in dogs. J Am Vet Med Assoc.2012; 240:1073-83. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Boothe DM, Perkins J. Disposition and safety of zonisamide after intravenous and oral single dose and oral multiple dosing in normal hound dogs. J Vet Pharmacol Ther.2008; 31:544-53. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Bourgeois BF. Felbamate. Semin Pediatr Neurol. 1997; 4:3-8. PubMed Abstract |Publisher Full Text
Bunch SE, Castleman WL, Hornbuckle WE, Tennant BC. Hepatic cirrhosis associated with long-term anticonvulsant drug therapy in dogs. J Am Vet Med Assoc. 1982; 181:357-62. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Cahan LD, Engel J. Surgery for epilepsy: a review. Acta Neurol Scand. 1986; 73:551-60.PubMed Abstract | Publisher Full Text
Caldwell GW, Wu WN, Masucci JA, McKown LA, Gauthier D, Jones WJ et al.. Metabolism and excretion of the antiepileptic/antimigraine drug, Topiramate in animals and humans. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2005; 30:151-64. PubMed Abstract |Publisher Full Text
Chadwick DW. The treatment of the first seizure: the benefits. Epilepsia. 2008; 49:26-8.PubMed Abstract | Publisher Full Text
Charalambous M, Brodbelt D, Volk HA. Treatment in canine epilepsy—a systematic review. BMC Vet Res. 2014; 10:257. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Chung JY, Hwang CY, Chae JS, Ahn JO, Kim TH, Seo KW et al.. Zonisamide monotherapy for idiopathic epilepsy in dogs. N Z Vet J. 2012; 60:357-9. PubMed Abstract |Publisher Full Text
Contin M1, Albani F, Riva R, Baruzzi A. Levetiracetam therapeutic monitoring in patients with epilepsy: effect of concomitant antiepileptic drugs. Ther Drug Monit. 2004;26:375-9. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Cook AK, Allen AK, Espinosa D, Barr J. Renal tubular acidosis associated with zonisamide therapy in a dog. J Vet Intern Med. 2011; 25:1454-7. PubMed Abstract |Publisher Full Text
Daminet S, Ferguson DC. Influence of drugs on thyroid function in dogs. J Vet Intern Med. 2003; 17:463-72. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Dayrell-Hart B, Steinberg SA, VanWinkle TJ, Farnbach GC. Hepatotoxicity of phenobarbital in dogs: 18 cases (1985-1989). J Am Vet Med Assoc. 1991; 199:1060-6.PubMed Abstract | Publisher Full Text
De Risio L. Chapter 12-20. In: Canine and feline epilepsy. Diagnosis and Management. 2014.347-475.
De Risio L, Freeman J, Shea A. Proceedings of the 27th Symposium of the European College of Veterinary Neurology, Madrid, 18-20 September 2014, and Journal of Veterinary Internal Medicine 2015; Prevalence and clinical characteristics of idiopathic epilepsy in the Italian Spinone in the UK.
Dewey CW. Anticonvulsant therapy in dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2006; 36:1107-27. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Dewey CW, Barone G, Smith K, Kortz GD. Alternative anticonvulsant drugs for dogs with seizure disorders. Vet Med. 2004;99:786—93.
Dewey CW, Cerda-Gonzalez S, Levine JM, Badgley BL, Ducote JM, Silver GM et al..Pregabalin as an adjunct to phenobarbital, potassium bromide, or a combination of phenobarbital and potassium bromide for treatment of dogs with suspected idiopathic epilepsy. J Am Vet Med Assoc. 2009; 235:1442-9. PubMed Abstract |Publisher Full Text
Dewey CW, Guiliano R, Boothe DM, Berg JM, Kortz GD, Joseph RJ et al.. Zonisamide therapy for refractory idiopathic epilepsy in dogs. J Am Anim Hosp Assoc. 2004;40:285-91. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Elterman RD, Glauser TA, Wyllie E, Reife R, Wu SC, Pledger G. A double-blind, randomized trial of topiramate as adjunctive therapy for partial-onset seizures in children. Topiramate YP Study Group. Neurology. 1999; 52:1338-44. PubMed Abstract |Publisher Full Text
European Medicines agency . http://www. [http:/ / www.ema.europa.eu/ ema/ index.jsp?curl=pages/ medicines/ veterinary/ medicines/ 002543/ vet_med_000268.jsp&mid=WC0b01ac0580 08d7a8]webciteema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/veterinary/002543/WC500140840.pdf webcite
Farnbach GC. Serum concentrations and efficacy of phenytoin, phenobarbital, and primidone in canine epilepsy. J Am Vet Med Assoc. 1984; 184:1117-20. PubMed Abstract| Publisher Full Text
Fischer A, Jurina K, Potschka H, Rentmeister K, Tipold A, Volk HA et al.. Hoofdstuk 4: Therapie. Idiopathische epilepsie bij de hond. 2013.69-115.
Forrester SD, Wilcke JR, Jacobson JD, Dyer KR. Effects of a 44-day administration of phenobarbital on disposition of clorazepate in dogs. Am J Vet Res. 1993; 54:1136-8.PubMed Abstract | Publisher Full Text
Freitag H, Tuxhorn I. Cognitive function in preschool children after epilepsy surgery: rationale for early intervention. Epilepsia. 2005; 46:561-7. PubMed Abstract |Publisher Full Text
Frey HH. Use of anticonvulsants in small animals. Vet Rec. 1986; 118:484-6.PubMed Abstract | Publisher Full Text
Frey HH, Gobel W, Loscher W. Pharmacokinetics of primidone and its active metabolites in the dog. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1979; 242:14-30. PubMed Abstract |Publisher Full Text
Garnett WR. Clinical pharmacology of topiramate: a review. Epilepsia. 2000; 41:61-5.
Gaskill CL, Cribb AE. Pancreatitis associated with potassium bromide/phenobarbital combination therapy in epileptic dogs. Can Vet J. 2000; 41:555-8. PubMed Abstract |Publisher Full Text
Gaskill CL, Miller LM, Mattoon JS, Hoffmann WE, Burton SA, Gelens HC et al.. Liver histopathology and liver and serum alanine aminotransferase and alkaline phosphatase activities in epileptic dogs receiving phenobarbital. Vet Pathol. 2005;42:147-60. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Gieger TL, Hosgood G, Taboada J, Wolfsheimer KJ, Mueller PB. Thyroid function and serum hepatic enzyme activity in dogs after phenobarbital administration. J Vet Intern Med. 2000; 14:277-81. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Gieger TL, Hosgood G, Taboada J, Wolfsheimer KJ, Mueller PB. Thyroid function and serum hepatic enzyme activity in dogs after phenobarbital administration. J Vet Intern Med. 2000; 14:277-81. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, Cnaan A, Chadwick D, Guerreiro C et al.. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia.2006; 47:1094-120. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Glauser TA, Loddenkemper T. Management of childhood epilepsy. Epilepsy. 2013;19:568.
Govendir M, Perkins M, Malik R. Improving seizure control in dogs with refractory epilepsy using gabapentin as an adjunctive agent. Aust Vet J. 2005; 83:602-8.PubMed Abstract | Publisher Full Text
Gullov CH, Toft N, Berendt M. A Longitudinal Study of Survival in Belgian Shepherds with Genetic Epilepsy. J Vet Int Med. 2012; 26:1115-20.
Hess RS, Kass PH, Shofer FS, Van Winkle TJ, Washabau RJ. Evaluation of risk factors for fatal acute pancreatitis in dogs. J Am Vet Med Assoc. 1999; 214:46-51. PubMed Abstract| Publisher Full Text
Heynold Y, Faissler D, Steffen F, Jaggy A. Clinical, epidemiological and treatment results of idiopathic epilepsy in 54 labrador retrievers: a long-term study. J Small Anim Pract. 1997; 38:7-14. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Hojo T, Ohno R, Shimoda M, Kokue E. Enzyme and plasma protein induction by multiple oral administrations of phenobarbital at a therapeutic dosage regimen in dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2002; 25:121-7. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Hulsmeyer V, Zimmermann R, Brauer C, Sauter-Louis C, Fischer A. Epilepsy in Border Collies: clinical manifestation, outcome, and mode of inheritance. J Vet Intern Med.2010; 24:171-8. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Hussein G, Troupin AS, Montouris G. Gabapentin interaction with felbamate. Neurology.1996; 47:1106. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Jacobs G, Calvert C, Kaufman A. Neutropenia and thrombocytopenia in three dogs treated with anticonvulsants. J Am Vet Med Assoc. 1998; 212:681-4. PubMed Abstract |Publisher Full Text
Janszky J, Janszky I, Schulz R, Hoppe M, Behne F, Pannek HW et al.. Temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis: predictors for long-term surgical outcome.Brain. 2005; 128:395-404. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Johannessen SI. Pharmacokinetics and interaction profile of topiramate: review and comparison with other newer antiepileptic drugs. Epilepsia. 1997; 38:18-23.
Jull P, Risio LD, Horton C, Volk HA. Effect of prolonged status epilepticus as a result of intoxication on epileptogenesis in a UK canine population. Vet Rec. 2011; 169:361.PubMed Abstract | Publisher Full Text
Kaufman DW, Kelly JP, Anderson T, Harmon DC, Shapiro S. Evaluation of case reports of aplastic anemia among patients treated with felbamate. Epilepsia. 1997; 38:1265-9.PubMed Abstract | Publisher Full Text
Khoutorsky A, Bruchim Y. Transient leucopenia, thrombocytopenia and anaemia associated with severe acute phenobarbital intoxication in a dog. J Small Anim Pract.2008; 49:367-9. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Kiviranta AM, Laitinen-Vapaavuori O, Hielm-Bjorkman A, Jokinen T. Topiramate as an add-on antiepileptic drug in treating refractory canine idiopathic epilepsy. J Small Anim Pract. 2013; 54:512-20. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Kube SA, Vernau KM, LeCouteur RA. Dyskinesia associated with oral phenobarbital administration in a dog. J Vet Intern Med. 2006; 20:1238-40. PubMed Abstract |Publisher Full Text
Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med. 2000;342:314-9. PubMed Abstract | Publisher Full Text
La Roche SM, Helmers SL. The new antiepileptic drugs: scientific review. JAMA. 2004;291:605-14.
Leppik IE. Zonisamide: chemistry, mechanism of action, and pharmacokinetics.Seizure. 2004; 13:5-9.
Levitski RE, Trepanier oA. . Effect of timing of blood collection on serum phenobarbital concentrations in dogs with epilepsy. J Am Vet Med Assoc. 2000;15(217):200-4.
Loscher W, Potschka H, Rieck S, Tipold A, Rundfeldt C. Anticonvulsant efficacy of the low-affinity partial benzodiazepine receptor agonist ELB 138 in a dog seizure model and in epileptic dogs with spontaneously recurrent seizures. Epilepsia. 2004;45:1228-39. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Loscher W, Potschka H, Rieck S, Tipold A, Rundfeldt C. Anticonvulsant efficacy of the low-affinity partial benzodiazepine receptor agonist ELB 138 in a dog seizure model and in epileptic dogs with spontaneously recurrent seizures. Epilepsia. 2004;45:1228-39. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Lyseng-Williamson KA, Yang LP. Topiramate: a review of its use in the treatment of epilepsy. Drugs. 2007; 67:2231-56. PubMed Abstract | Publisher Full Text
March PA, Hillier A, Weisbrode SE, Mattoon JS, Johnson SE, DiBartola SP et al.. Superficial necrolytic dermatitis in 11 dogs with a history of phenobarbital administration (1995-2002). J Vet Intern Med. 2004; 18:65-74. PubMed Abstract | Publisher Full Text
March PA, Podell M, Sams RA. Pharmacokinetics and toxicity of bromide following high-dose oral potassium bromide administration in healthy Beagles. J Vet Pharmacol Ther. 2002; 25:425-32. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Martinez SE, Bowen KA, Remsberg CM, Takemoto JK, Wright HM, Chen-Allen AV et al..High-performance liquid chromatographic analysis of lacosamide in canine serum using ultraviolet detection: application to pre-clinical pharmacokinetics in dogs.Biomed Chromatogr. 2012; 26:606-9. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Miller ML, Center SA, Randolph JF, Lepherd ML, Cautela MA, Dewey CW. Apparent acute idiosyncratic hepatic necrosis associated with zonisamide administration in a dog. J Vet Intern Med. 2011; 25:1156-60. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Monteiro R, Anderson TJ, Innocent G, Evans NP, Penderis J. Variations in serum concentration of phenobarbitone in dogs receiving regular twice daily doses in relation to the times of administration. Vet Rec. 2009; 165:556-8. PubMed Abstract |Publisher Full Text
Montouris GD, Biton V, Rosenfeld WE. Nonfocal generalized tonic-clonic seizures: response during long-term topiramate treatment. Topiramate YTC/YTCE Study Group. Epilepsia. 2000; 41:77-81.
Moore SA, Munana KR, Papich MG, Nettifee-Osborne JA. The pharmacokinetics of levetiracetam in healthy dogs concurrently receiving phenobarbital. J Vet Pharmacol Ther. 2011; 34:31-4. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Moore SA, Munana KR, Papich MG, Nettifee-Osborne JA. The pharmacokinetics of levetiracetam in healthy dogs concurrently receiving phenobarbital. J Vet Pharmacol Ther. 2011; 34:31-4. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Morton DJ, Honhold N. Effectiveness of a therapeutic drug monitoring service as an aid to the control of canine seizures. Vet Rec. 1988; 9(122):346-9.
Muller PB, Taboada J, Hosgood G, Partington BP, VanSteenhouse JL, Taylor HW et al..Effects of long-term phenobarbital treatment on the liver in dogs. J Vet Intern Med.2000; 14:165-71. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Munana KR. Update: seizure management in small animal practice. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2013; 43:1127-47. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Munana KR, Nettifee-Osborne JA, Bergman RL, Mealey KL. Association between ABCB1 genotype and seizure outcome in Collies with epilepsy. J Vet Intern Med. 2012;26:1358-64. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Munana KR, Nettifee-Osborne JA, Papich MG. Effect of chronic administration of phenobarbital, or bromide, on pharmacokinetics of levetiracetam in dogs with epilepsy. J Vet Intern Med. 2015. In press.
Munana KR, Thomas WB, Inzana KD, Nettifee-Osborne JA, McLucas KJ, Olby NJ et al..Evaluation of levetiracetam as adjunctive treatment for refractory canine epilepsy: a randomized, placebo-controlled, crossover trial. J Vet Intern Med. 2012; 26:341-8.PubMed Abstract | Publisher Full Text
Nichols ES, Trepanier LA, Linn K. Bromide toxicosis secondary to renal insufficiency in an epileptic dog. J Am Vet Med Assoc. 1996; 208:231-3. PubMed Abstract |Publisher Full Text
O’Dell C, Shinnar S. Initiation and discontinuation of antiepileptic drugs. Neurol Clin. 2001; 19:289-311. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Orito K, Saito M, Fukunaga K, Matsuo E, Takikawa S, Muto M et al.. Pharmacokinetics of zonisamide and drug interaction with phenobarbital in dogs. J Vet Pharmacol Ther.2008; 31:259-64. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Packer RMA, Nye G, Porter SE, Vok HA. Assessment into the usage of levetiracetam in a canine epilepsy clinic. BMC Vet Res. 2015. In press.
Packer RM, Shihab NK, Torres BB, Volk HA. Clinical risk factors associated with anti-epileptic drug responsiveness in canine epilepsy. PLoS One. 2014; 25:9.
Patsalos PN. Clinical pharmacokinetics of levetiracetam. Clin Pharmacokinet. 2004;43:707-24. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Patterson EE, Goel V, Cloyd JC, O’Brien TD, Fisher JE, Dunn AW et al.. Intramuscular, intravenous and oral levetiracetam in dogs: safety and pharmacokinetics. J Vet Pharmacol Ther. 2008; 31:253-8. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Pedersoli WM, Wike JS, Ravis WR. Pharmacokinetics of single doses of phenobarbital given intravenously and orally to dogs. Am J Vet Res. 1987; 48:679-83.PubMed Abstract | Publisher Full Text
Pellock JM, Faught E, Leppik IE, Shinnar S, Zupanc ML. Felbamate: consensus of current clinical experience. Epilepsy Res. 2006; 71:89-101. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Platt SR, Adams V, Garosi LS, Abramson CJ, Penderis J, De Stefani A et al.. Treatment with gabapentin of 11 dogs with refractory idiopathic epilepsy. Vet Rec. 2006;59:881-4.
Podell M. Antiepileptic drug therapy. Clin Tech Small Anim Pract. 1998; 13:185-92.PubMed Abstract | Publisher Full Text
Podell M. Chapter 7. In: BSAVA Manual of Canine and Feline Neurology. 2010.97-112.
Podell M. Antiepileptic drug therapy and monitoring. Top Companion Anim Med. 2013;28:59-66. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Podell M, Fenner WR. Bromide therapy in refractory canine idiopathic epilepsy. J Vet Intern Med. 1993; 7:318-27. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Potschka H, Fischer A, Loscher W, Patterson EE, Bhatti SFM, Berendt M, De Risio L, Farquhar RG, Long S, Mandigers PJJ, Matiasek K, Munana K, Pakozdy A, Penderis J, Platt S, Podell M, Pumarola MB, Rusbridge C, Stein VM, Tipold A, Volk HA21. International Veterinary Epilepsy Task Force Consensus Proposal: Outcome of therapeutic interventions in canine and feline epilepsy. BMC Vet Res; 2015.
Radulovic LL, Turck D, von Hodenberg A, Vollmer KO, McNally WP, DeHart PD et al..Disposition of gabapentin (neurontin) in mice, rats, dogs, and monkeys. Drug Metab Dispos. 1995; 23:441-8. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Ravis WR, Nachreiner RF, Pedersoli WM, Houghton NS. Pharmacokinetics of phenobarbital in dogs after multiple oral administration. Am J Vet Res. 1984;45:1283-6. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Ravis WR, Pedersoli WM, Wike JS. Pharmacokinetics of phenobarbital in dogs given multiple doses. Am J Vet Res. 1989; 50:1343-7. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Rieck S, Rundfeldt C, Tipold A. Anticonvulsant activity and tolerance of ELB138 in dogs with epilepsy: a clinical pilot study. Vet J. 2006; 172:86-95. PubMed Abstract |Publisher Full Text
Rogawski MA, Johnson MR. Intrinsic severity as a determinant of antiepileptic drug refractoriness. Epilepsy Curr. 2008; 8:127-30. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Ruehlmann D, Podell M, March P. Treatment of partial seizures and seizure-like activity with felbamate in six dogs. J Small Anim Pract. 2001; 42:403-8. PubMed Abstract |Publisher Full Text
Rundfeldt C, Gasparic A, Wlaz P. Imepitoin as novel treatment option for canine idiopathic epilepsy: pharmacokinetics, distribution, and metabolism in dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2014; 37:421-34. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Rundfeldt C, Loscher W. The pharmacology of imepitoin: the first partial benzodiazepine receptor agonist developed for the treatment of epilepsy. CNS Drugs.2014; 28:29-43. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Salazar V, Dewey CW, Schwark W, Badgley BL, Gleed RD, Horne W et al..Pharmacokinetics of single-dose oral pregabalin administration in normal dogs. Vet Anaesth Analg. 2009; 36:574-80. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Schwartz M, Munana KR, Olby NJ. Possible drug-induced hepatopathy in a dog receiving zonisamide monotherapy for treatment of cryptogenic epilepsy. J Vet Med Sci. 2011; 73:1505-8. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Schwartz-Porsche D, Loscher W, Frey HH. Therapeutic efficacy of phenobarbital and primidone in canine epilepsy: a comparison. J Vet Pharmacol Ther. 1985; 8:113-9.PubMed Abstract | Publisher Full Text
Scola N, Kaczmarczyk J, Mollenhoff K. Infantile bromoderma due to antiepileptic therapy. J Dtsch Dermatol Ges. 2012; 10:131-2. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Shaik IH, Mehvar R. Cytochrome P450 induction by phenobarbital exacerbates warm hepatic ischemia-reperfusion injury in rat livers. Free Radic Res. 2010; 44:441-53.PubMed Abstract | Publisher Full Text
Shih JJ, Ochoa JG. A systematic review of antiepileptic drug initiation and withdrawal. Neurologist. 2009; 15:122-31. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Shih JJ, Ochoa JG. A systematic review of antiepileptic drug initiation and withdrawal. Neurologist. 2009; 15:122-31. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Shorvon SD. Safety of topiramate: adverse events and relationships to dosing.Epilepsia. 1996; 37:18-S22.
Shorvon S, Luciano AL. Prognosis of chronic and newly diagnosed epilepsy: revisiting temporal aspects. Curr Opin Neurol. 2007; 20:208-12. PubMed Abstract |Publisher Full Text
Sills GJ. The mechanisms of action of gabapentin and pregabalin. Curr Opin Pharmacol. 2006; 6:108-13. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Speciale J, Dayrell-Hart B, Steinberg SA. Clinical evaluation of c-vinyl-c-aminobutyric acid for control of epilepsy in dogs. J Am Vet Med Assoc. 1991; 198:995-1000.PubMed Abstract | Publisher Full Text
Steinberg MFD. Levetiracetam therapy for long-term idiopathic epileptic dogs. J Vet Intern Med. 2004; 18:410.
Stephen LJ, Brodie MJ. Selection of antiepileptic drugs in adults. Neurologic Clinics.2009; 27:967-992. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Streeter AJ, Stahle PL, Holland ML, Pritchard JF, Takacs AR. Pharmacokinetics and bioavailability of topiramate in the beagle dog. Drug Metab Dispos. 1995; 23:90-3.PubMed Abstract | Publisher Full Text
Sutula TP, Hagen J, Pitkanen A. Do epileptic seizures damage the brain? Curr Opin Neurol. 2003; 16:189-95. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Taverna M, Nguyet TT, Valentin C, Level O, Merry T, Kolbe HV et al.. A multi-mode chromatographic method for the comparison of the N-glycosylation of a recombinant HIV envelope glycoprotein (gp160s-MN/LAI) purified by two different processes. J Biotechnol. 1999; 68:37-48. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Thomas WB. Seizures and narcolepsy. In: A practical guide to canine and feline neurology. Dewey CW, editor. Iowa State Press (Blackwell Publishing), Ames (IA); 2003: p.193-212.
Thomas WB. Idiopathic epilepsy in dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract.2010; 40:161-79. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Thurman GD, McFadyen ML, Miller R. The pharmacokinetics of phenobarbitone in fasting and non-fasting dogs. J S Afr Vet Assoc. 1990; 61:86-9. PubMed Abstract |Publisher Full Text
Tipold A, Keefe TJ, Loscher W, Rundfeldt C, de Vries F. Clinical efficacy and safety of imepitoin in comparison with phenobarbital for the control of idiopathic epilepsy in dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2015; 38:160-8. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Trepanier LA. Use of bromide as an anticonvulsant for dogs with epilepsy. J Am Vet Med Assoc. 1995; 207:163-6. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Trepanier LA, Babish JG. Effect of dietary chloride content on the elimination of bromide by dogs. Res Vet Sci. 1995; 58:252-5. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Trepanier LA, Babish JG. Pharmacokinetic properties of bromide in dogs after the intravenous and oral administration of single doses. Res Vet Sci. 1995; 58:248-51.PubMed Abstract | Publisher Full Text
Trepanier LA, Van Schoick A, Schwark WS, Carrillo J. Therapeutic serum drug concentrations in epileptic dogs treated with potassium bromide alone or in combination with other anticonvulsants: 122 cases (1992-1996). J Am Vet Med Assoc. 1998; 213:1449-53. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Volk HA, Matiasek LA, Lujan Feliu-Pascual A, Platt SR, Chandler KE. The efficacy and tolerability of levetiracetam in pharmacoresistant epileptic dogs. Vet J. 2008;176:310-9. PubMed Abstract | Publisher Full Text
von Klopmann T, Boettcher IC, Rotermund A, Rohn K, Tipold A. Euthyroid sick syndrome in dogs with idiopathic epilepsy before treatment with anticonvulsant drugs. J Vet Intern Med. 2006; 20:516-22.
von Klopmann T, Rambeck B, Tipold A. Prospective study of zonisamide therapy for refractory idiopathic epilepsy in dogs. J Small Anim Pract. 2007; 48:134-8.
Wagner SO, Sams RA, Podell M. Chronic phenobarbital therapy reduces plasma benzodiazepine concentrations after intravenous and rectal administration of diazepam in the dog. J Vet Pharmacol Ther. 1998; 21:335-41. PubMed Abstract |Publisher Full Text
Weiss KL, Schroeder CE, Kastin SJ, Gibson JP, Yarrington JT, Heydorn WE et al.. MRI monitoring of vigabatrin-induced intramyelinic edema in dogs. Neurology. 1994;44:1944-9. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Weissl J, Hulsmeyer V, Brauer C, Tipold A, Koskinen LL, Kyostila K et al.. Disease progression and treatment response of idiopathic epilepsy in Australian Shepherd dogs. J Vet Intern Med. 2012; 26:116-25. PubMed Abstract | Publisher Full Text
White HS. Comparative anticonvulsant and mechanistic profile of the established and newer antiepileptic drugs. Epilepsia. 1999;40.
White HS, Harmsworth WL, Sofia RD, Wolf HH. Felbamate modulates the strychnine-insensitive glycine receptor. Epilepsy Res. 1995; 20:41-8. PubMed Abstract |Publisher Full Text
Wilensky AJ, Friel PN, Levy RH, Comfort CP, Kaluzny SP. Kinetics of phenobarbital in normal subjects and epileptic patients. Eur J Clin Pharmacol. 1982; 23:87-92.PubMed Abstract | Publisher Full Text
Wong IC, Lhatoo SD. Adverse reactions to new anticonvulsant drugs. Drug Saf. 2000;23:35-56. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Wright HM, Chen AV, Martinez SE, Davies NM. Pharmacokinetics of oral rufinamide in dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2012; 35:529-33. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Yarrington JT, Gibson JP, Dillberger JE, Hurst G, Lippert B, Sussman NM et al.. Sequential neuropathology of dogs treated with vigabatrin, a GABA-transaminase inhibitor.Toxicol Pathol. 1993; 21:480-9. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Zhang X, Velumian AA, Jones OT, Carlen PL. Modulation of high-voltage-activated calcium channels in dentate granule cells by topiramate. Epilepsia. 2000;41.